Die frustrierte Hausfrau Roberta Glass (Rosanna Arquette) ist mit dem Badewannenverkäufer Gary verheiratet. Aus Langeweile liest sie Kontaktanzeigen – darunter eine, in welcher der Musiker Jim seine Freundin Susan (Madonna) «verzweifelt sucht». Sie kommt zum Treffen der beiden in New York City und folgt Susan anschliessend. Als Susan ihre Jacke kurzentschlossen gegen neue Stiefel tauscht, kauft Roberta die Jacke. Sie findet darin einen Schliessfachschlüssel und gibt nun selbst ein Inserat auf…
Rund 30 Jahre nach seinem Release ermöglicht «Desperately Seeking Susan» ebenso ein hinreissendes Wiedersehen mit Madonna in ihren jüngsten Jahren als auch mit diesem liebevoll-verwirrlichen Kultfilm. (Siehe auch «In Bed With Madonna» sowie «Strike a Pose»)